Flora intestinal: obtenha mais energia com menos comida

2024 Autor: Seth Attwood | [email protected]. Última modificação: 2023-12-16 16:14

O exame de uma mulher com queixas de diarreia persistente e dor abdominal aguda revelou inflamação aguda do cólon causada por Clostridia. Dada a resistência da bactéria aos antibióticos, foi oferecido ao paciente um método experimental, mas eficaz de terapia - o transplante da microbiota doador (microflora intestinal).

Após a introdução de 600 ml de suspensão de fezes de doador no intestino do paciente, não houve mais recidivas da doença - a microbiota do doador conseguiu deslocar o patógeno e ocupar seus nichos com sucesso. Porém, um ano depois, a mulher reclamou com o médico sobre o rápido ganho de peso, enquanto toda a sua vida antes do transplante ela tinha um peso corporal normal e estável. A partir do momento do procedimento, o aumento foi de 15 kg, e o peso corporal total chegou a 77 kg com altura de 155 cm. Apesar da boa forma e da dieta alimentar, o peso do paciente logo ultrapassou os 80 kg. O médico lembrou que um doador geralmente saudável também está acima do peso e permitiu a possibilidade de "contaminação" da obesidade pela microbiota. À primeira vista, tal suposição ousada tem uma base sólida de evidências. Neste artigo, falarei sobre o efeito da microbiota na digestão e por que sua diversidade de espécies diminui e a uniformidade aumenta o risco de obesidade.

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Introdução

A probabilidade de herdar a obesidade chega a 80%, mas as diferenças individuais no genoma nuclear respondem por menos de 2% da variabilidade do peso corporal na população. Além disso, o genoma nuclear é passado para a criança quase igualmente de cada pai, mas as crianças herdam a obesidade com uma frequência significativamente maior de suas mães. Esse fenômeno costuma ser explicado pela influência no metabolismo das mitocôndrias, que possuem DNA próprio e estão ausentes na cabeça do esperma, portanto, o genoma mitocondrial é herdado pelo embrião apenas do óvulo da mãe. No entanto, os resultados de um estudo do genoma mitocondrial explicam ainda menos casos de herança da obesidade. Assim, se a herança desta doença é apenas parcialmente mediada pelos genomas nuclear e mitocondrial, então talvez a obesidade seja transmitida às crianças principalmente através do terceiro genoma humano - o microbioma (um conjunto de genes da microbiota), que também é herdado de a mãe?

Herança e variabilidade de microbioma

O desenvolvimento intrauterino é acompanhado pela esterilidade absoluta do feto, que pela primeira vez recebe microbiota, superando o canal de parto durante o parto natural. Portanto, bebês nascidos naturalmente têm uma microbiota mais diversa do que aqueles extraídos por cesariana. Além disso, estudos mostram que crianças nascidas por cesárea apresentam maior risco de obesidade. Apesar disso, a composição da microbiota dessas crianças está gradativamente se normalizando na condição de amamentação, o que garante o domínio de bifidobactérias e lactobacilos, que suprimem as populações de bacterióides oportunistas e clostrídios. O parto natural e a amamentação formam a espinha dorsal da microbiota, que geralmente dura a vida toda. O enriquecimento adicional da microbiota com outros tipos de bactérias depende do estilo de vida.

Assim, por exemplo, visitar o jardim de infância é um fator significativo e independente no aumento da diversidade de espécies da microbiota. Por outro lado, o uso generalizado de antibióticos e antissépticos, além de rígidas normas sanitárias e de higiene, reduzem a taxa de câmbio da microbiota entre as pessoas e sua diversidade (leia mais sobre o efeito dos antibióticos na microbiota e mau hálito aqui). Assim, podemos falar sobre a herdabilidade e variabilidade do microbioma.

Estrutura da microbiota

Com a idade, o número de células bacterianas no intestino atinge gradualmente 100 trilhões, o que excede em 10 vezes o número de células do próprio corpo em um adulto. Ao mesmo tempo, devido ao pequeno tamanho da bactéria, toda a microbiota pesa até 2 kg e cabe no intestino grosso.

Cerca de 60% do conteúdo do reto são microrganismos, cujas colônias crescem nas fibras dos alimentos vegetais (celulose), usando-as como alimento e um esqueleto, formando assim uma consistência protuberante de fezes. Apesar do número significativo de bactérias, sua interação com o corpo humano há muito tempo é considerada pelos cientistas estritamente dentro da estrutura do comensalismo, em que o microrganismo se beneficia do relacionamento e o macroorganismo não recebe benefícios nem prejuízos. No entanto, com o desenvolvimento dos métodos de genotipagem, o conceito de microbiota mudou significativamente.

Verificou-se que a diversidade de espécies da microbiota atinge 300-700 espécies de microrganismos, e seu genoma total é composto por 10 milhões de genes, o que é 300 vezes maior que o genoma humano. Esse somatório dos genes do microbioma e uma comparação de seu número com o dos humanos não é apenas um lema aqui. Muitos genes bacterianos complementam funcionalmente o genoma nuclear humano, e a interação entre espécies de microrganismos é tão próxima que algumas espécies literalmente não podem viver umas sem as outras. Recentes descobertas nesse sentido tornaram possível falar sobre a relação mutuamente benéfica entre o homem e a microbiota, e a totalidade de seus genes é chamada de microbioma ou terceiro genoma humano. Para ilustrar, darei um exemplo específico.

Fisiologia da microbiota

Com alimentos vegetais, consumimos polímeros de frutose (frutanos), que não possuímos nossas próprias enzimas para decompor em açúcares simples. Os frutanos não tratados não são absorvidos e seu acúmulo nos intestinos causa distúrbios graves e, na cavidade oral, são usados por bactérias cariosas para se fixar ao esmalte dos dentes. Somos ajudados por bifidobactérias e lactobacilos, que têm genes de enzimas para dividir os frutanos em lactato e acetato. Esses metabólitos criam condições mais ácidas que reduzem a proliferação de bactérias oportunistas sensíveis a ácidos e causadoras de diarréia. Além disso, o lactato e o acetato usam outros tipos de microflora amigável como fonte de energia, que produzem butirato - a principal fonte de energia para as células epiteliais intestinais e um inibidor da penetração de patógenos intracelulares nelas, e este composto também reduz o risco de desenvolver colite ulcerosa e câncer de cólon. Assim, apenas alguns tipos de bactérias sintetizam uma substância curativa a partir de componentes alimentares perigosos para o corpo e, protegendo seu nicho dos concorrentes, como um bônus para uma pessoa, suprimem o crescimento de patógenos em seu intestino! Agora imagine como dezenas e centenas de espécies de microrganismos são combinadas em cadeias metabólicas mais longas e ramificadas que produzem aminoácidos essenciais, vitaminas e outros metabólitos, modulando assim a digestão, imunidade e até mesmo nosso comportamento, incluindo alimentos.

Microbiota e obesidade

O efeito significativo da microbiota sobre a obesidade foi demonstrado pela primeira vez como completamente desprovido de microrganismos e criado em condições estéreis. Normalmente, os ratos estéreis têm 42% menos tecido adiposo do que os ratos com microflora comparáveis. Ao mesmo tempo, camundongos estéreis mais magros consomem 29% mais comida do que suas contrapartes mais completas com microflora. Os pesquisadores transferiram a microflora de camundongos normais para estéreis e observaram um aumento de 57% no tecido adiposo em duas semanas, apesar de uma redução de 27% na ingestão de alimentos!

Os autores concluíram que a microflora ajuda a extrair mais energia de menos comida. Ao mesmo tempo, a eficiência energética da digestão com microflora aumenta tanto que o excesso de calorias resultante é armazenado no tecido adiposo.

Os resultados obtidos neste estudo são devidos à baixa variedade de glicosidases independentemente sintetizadas pelo corpo de mamíferos - enzimas para clivagem de ligações em moléculas de carboidratos complexos, como a fibra vegetal. Para efeito de comparação, se em nosso genoma existem apenas 20 genes para a síntese de glicosidases, então a espécie bacterióide sozinha sintetiza 261 tipos de glicosidases, e todo o microbioma contém 250.000 genes para a síntese dessas enzimas. Assim, na ausência de microbiota, a fibra rica em energia deixa o corpo com fezes, não atendendo às necessidades calóricas, de modo que camundongos estéreis comem mais e pesam menos do que suas contrapartes com microflora normal. Os resultados desses estudos involuntariamente dão origem à ideia de um método de tratamento da obesidade pela destruição total da microbiota com antibióticos. No entanto, a coevolução dos humanos e da microbiota foi tão longe que a implementação dessa ideia é impossível e, do ponto de vista clínico, é muito perigosa.

Em primeiro lugar, ao contrário dos ratos, não podemos viver em condições estéreis. O ambiente contém muitos microorganismos patogênicos que ficarão felizes em ocupar nichos livres de microflora natural. Por exemplo, uma mulher cujo caso clínico é dado no início do artigo contraiu uma infecção por Clostridia logo após ser tratada para vaginose bacteriana com altas doses de antibióticos. Em segundo lugar, já mencionei que, sem a microbiota, não somos capazes de decompor os frutanos por conta própria, cujo acúmulo está repleto de graves distúrbios digestivos. E, finalmente, em terceiro lugar, o uso de antibióticos na prática mostra o efeito oposto - a obesidade é agravada e uma microbiota mais diversa e rica em composição protege contra a obesidade.

Antibióticos e obesidade

Desde meados do século passado, os antibióticos têm sido amplamente usados na agricultura para acelerar o ganho de peso dos rebanhos. Para o efeito, as preparações são adicionadas à ração numa base contínua, pelo que 70% dos antibióticos produzidos são gastos na pecuária.

O efeito positivo dos antibióticos no peso corporal há muito é atribuído à prevenção de infecções, porque um animal saudável ganha peso mais rápido. Mas posteriormente ficou comprovado que essa dependência é mediada por mudanças na composição da microbiota. Um efeito semelhante dos antibióticos no peso corporal humano foi considerado improvável, uma vez que a antibioticoterapia é usada por um curto período de tempo e esporadicamente. Enquanto isso, há 10 anos em estudos, descobriu-se que mesmo um único curso de antibióticos leva a uma diminuição na diversidade da microbiota humana em 4 anos. Uma meta-análise de 2017 de estudos em quase 500.000 pessoas descobriu que o uso de antibióticos na infância aumentou significativamente o risco de obesidade mais tarde na vida, com a dose de antibiótico correlacionando-se positivamente com a obesidade. Assim, não ocorre a queda esperada do peso corporal em decorrência da supressão da microbiota, mas no futuro, ao contrário, observa-se o desenvolvimento da obesidade. Presumivelmente, os antibióticos, destruindo seletivamente representantes da microflora normal sensível a eles, formam uma espécie de "microbiota da obesidade".

O conceito de cadeia metabólica contínua e a "microbiota da obesidade"

Uma microbiota completa é uma cadeia metabólica contínua de reações que decompõe fibras ricas em energia em compostos pobres em energia. Nesse caso, cada metabólito intermediário ainda contendo energia é assimilado pela próxima bactéria da cadeia metabólica, capaz de sintetizar enzimas para sua quebra, absorvendo sua porção de energia. Os metabólitos finais do funcionamento da cadeia metabólica contínua são os ácidos graxos de cadeia curta, que são catabolizados principalmente pelas células intestinais e não são sublimados no tecido adiposo, sendo que alguns deles até inibem a lipogênese e suprimem o apetite. Assim, uma microbiota desenvolvida utiliza quase completamente a energia da fibra e protege o hospedeiro da obesidade, mesmo que ele abuse dos carboidratos rápidos.

Ao contrário da microflora normal, a "microbiota da obesidade" é monótona devido à ausência de espécies, gêneros ou famílias inteiras de bactérias, portanto não é capaz de formar uma cadeia metabólica contínua. Uma vez que diferentes tipos de fibra são decompostos por muitos representantes da microbiota, a ausência de alguns deles não bloqueia o início da cadeia metabólica e a fibra alimentar é decomposta com segurança em metabólitos intermediários. Por sua vez, a ausência de espécies bacterianas que decompõem especificamente os metabólitos intermediários leva ao acúmulo destes últimos no lúmen intestinal. Ao contrário das fibras, os metabólitos intermediários são capazes de ser absorvidos pelo corpo, inclusive aumentando as reservas de tecido adiposo. Assim, a "microbiota da obesidade" contém uma espécie de lacunas pelas quais a energia "flui" para o corpo humano.

A alegada "microbiota da obesidade" foi apoiada por experimentos sobre o transplante de fezes de pessoas de diferentes físicos para ratos estéreis. Para excluir outros fatores, a microbiota para transplante foi recrutada de 8 gêmeos, cujos pares diferiam na presença e ausência de obesidade, e camundongos, que receberam microbiota de pessoas com físicos diferentes, viviam separadamente. A microbiota derivada de gêmeos obesos tinha uma composição de espécies esparsa em comparação com a microbiota mais diversa de gêmeos de corpo normal.

Como resultado do experimento, os camundongos que receberam a "microbiota da obesidade" apresentaram um ganho significativo de gordura corporal já no 8º dia após o transplante. Ao mesmo tempo, a massa de gordura em camundongos que receberam microbiota de gêmeos com peso corporal normal permaneceu sem mudanças significativas ao longo do experimento.

Além disso, os autores deste estudo decidiram testar a contagiosidade da obesidade. Para isso, os camundongos obtidos em decorrência do transplante de diferentes microbiotas foram colocados em uma gaiola comum após 5 dias. O controle do peso corporal e da composição corporal no 10º dia de coabitação mostrou que camundongos que receberam a "microbiota da obesidade" ganharam menos gordura que camundongos semelhantes na primeira parte do experimento (vivendo isolados), e praticamente não diferiram de coabitar. ratos que receberam microbiota de gêmeos com um físico normal. A análise do microbiota mostrou um aumento na diversidade da microbiota em camundongos que inicialmente receberam uma "microbiota de obesidade" uniforme. É importante ressaltar que os ratos magros que inicialmente receberam uma microbiota diversa não contraíram obesidade de seus coabitantes.

A análise dos metabólitos no intestino mostrou que após a coabitação em camundongos que inicialmente receberam a "microbiota da obesidade", houve uma diminuição dos dissacarídeos e um aumento dos ácidos graxos de cadeia curta. Assim, verificou-se que uma microbiota diversa protege contra o desenvolvimento da obesidade, e o transplante ou transferência natural dessa microbiota para camundongos obesos leva à normalização do peso corporal.

Conclusão

Deve-se destacar que os camundongos são coprófagos, o que facilita muito a troca natural da microbiota entre os coabitantes. Porém, os resultados de estudos sobre a microbiota e epidemiologia da obesidade em humanos também podem ser explicados pela troca da microflora por meio de interações sociais. Acima, falei sobre como ir ao jardim de infância aumenta a diversidade da microbiota, mas a troca da microflora também pode ocorrer por outras conexões sociais e potencialmente afetar o risco de obesidade. Por exemplo, uma análise dos prontuários de 1.519 famílias de militares americanos permitiu estabelecer que o índice de massa corporal dos familiares após serem designados para um novo posto de serviço em 24 meses mudou de acordo com os indicadores da população de a área. Os autores deste e de 45 outros estudos semelhantes sugerem que as diferenças em nosso físico em relação ao ambiente imediato podem aumentar o desconforto psicológico e isso, por sua vez, afeta o comportamento alimentar e a atividade física. No entanto, as tentativas de provar essa relação causal não tiveram sucesso. Enquanto isso, a troca de microbiota pelo meio ambiente e os contatos diretos podem explicar esse fenômeno.

Nesse contexto, minha experiência de vida também pode ser interessante. Eu mesmo ainda estou seco e o ditado "não é para alimentar um cavalo" é sobre mim! E desde que conheci minha esposa, ela começou a perder peso a cada ano. É verdade que ela nunca teve obesidade, mas desde o início do nosso relacionamento ela perdeu peso visivelmente. Ainda quando era estudante, brincava que eu a infectava com meus vermes, mas assim que consegui emprego no laboratório, verifiquei tudo e não encontrei nada parecido. Então, pela primeira vez, sugeri que o assunto talvez estivesse nas peculiaridades de minha microbiota, que minha esposa gradativamente adotou. Infelizmente, é impossível estudar essas características em nosso laboratório, então enviei uma amostra do meu "mundo interior" ao Atlas para análise. Escreverei sobre os resultados da análise no próximo artigo, no qual falarei em detalhes sobre os métodos de correção da microbiota para reduzir o peso corporal (upd: uma história sobre os resultados).